Происходил из обедневшей шляхты. Отец писателя происходил из татар, поселившихся на территории Великого княжества Литовского во время правления Витовта. Только в XVIII веке они перешли из ислама в католичество. Мать была из белорусской шляхетской семьи. Окончил гимназию в Варшаве и в 1866—1870 году учился на медицинском и историко-филологическом факультетах в Главной школе (с 1869 года — Варшавский университет). В печати дебютировал студентом в журнале «Еженедельное обозрение» («Przegląd Tygodniowy», 1869). С 1873 года — постоянный фельетонист «Газеты польской» («Gazeta Polska»). С 1874 года заведовал литературным отделом еженедельника «Нива» («Niwa»), позднее с 1882 года — редактор консервативной газеты «Слово» («Słowo»).
В 1881 году женился на Марии Шеткевич, скончавшейся от туберкулёза в 1885 году (осталось двое детей). В 1888 году анонимный поклонник предоставил ему 15 тысяч рублей, на которые Сенкевич создал фонд имени своей покойной жены, выплачивавший стипендии больным туберкулёзом деятелям культуры (стипендиями фонда пользовались, в частности, Мария Конопницкая, Станислав Выспянский, Казимеж Тетмайер). Второй брак с Марией Володкович из Одессы (1893) закончился разводом по инициативе жены (1895). В 1904 году женился на Марии Бабской.
Посетив США (1876—1879), опубликовал «Письма из путешествия» (1876—1878). По возвращении в Европу некоторое время жил в Париже, в 1879 году был во Львове, затем побывал в Венеции и Риме. С тех пор много путешествовал, многократно меняя место жительства (Австрия, Англия, Италия, Литва, Франция, Швейцария, в 1886 году — Румыния, Болгария, Турция, Греция, в 1891 — Египет и Занзибар, и проч.). В 1900 году, в связи с 25-летием литературной деятельности, Сенкевичу было подарено имение Обленогорек в гмине Стравчин в Келецком повяте, приобретённое на собранные общественностью средства (впоследствии — музей писателя).
С началом Первой мировой войны выехал в Швейцарию. Возглавил Комитет помощи жертвам войны в Польше. После смерти в Веве прах первоначально был захоронен в местном католическом храме, в 1924 году перенесён в Варшаву и погребён в крипте кафедрального собора Св. Яна.